El 3 de agosto de 1492, Cristóbal Colón se embarcó en el Puerto de Palos de la Frontera, Huelva, España, en aquel viaje que buscaba trazar una nueva ruta hacia la India, pero que culminó en América, en una de las mayores proezas de exploración, de la humanidad.
Una semana después, en Roma iniciaba el pontificado de Alejandro VI, de nombre Rodrigo de Borja, hijo de Isabel de Borja, hermana del papa Calixto III. Obtuvo el doctorado en Derecho, en Bolonia, a los 25 años de edad. Tuvo cuatro hijos con Giovanna Vannoza Catanei: Juan, César, Lucrecia y Jofré. El papa Calixto lo creó cardenal cuando el cardenalato no implicaba el estado clerical ni el celibato, pues había cardenales laicos. Como Cardenal Vice-canciller sirvió a Pío II, Pablo II, Sixto IV e Inocencio VIII, tras cuya muerte resultó su sucesor. Fue durante su pontificado que América fue descubierta durante el reinado de Fernando II y de Isabel de Castilla, cuyo matrimonio él mismo procuró y a quienes llamó “Reyes católicos”, por lo que hizo valer su influencia para impedir la esclavitud en la Nueva España, a donde envió misioneros tras presentar la bula Inter Caetera, de 1493, en la que sancionó la partición del Nuevo Mundo entre España y Portugal. Su pontificado abarcó 11 años, del 9 de agosto de 1492 al 18 de agosto de 1503.
A Alejandro VI le sucedió Pío III, de nombre Francesco Todeschini Piccolomini, quien nació en Siena el 29 de mayo de 1439 y murió en Roma el 18 de octubre de 1503. Su brevísimo pontificado duró 26 días.
Cinco semanas después del deceso de Pío III inició el pontificado de Julio II, de nombre Giuliano della Rovere, quien nacio el 5 de diciembre de 1443, en Albissola. Su pontificado se prolongó por nueve años, del 28 de noviembre de 1503 hasta su muerte, en Roma, el 20 de febrero de 1513. Julio II restableció los Estados Pontificios y erigió diócesis en los territorios americanos de La Española (Haití), Santo Domingo y Puerto Rico.
El sucesor de Julio II fue León X, de nombre Giovanni de Medici, hijo de Lorenzo el Magnífico y de Clarisa Orsini. Nació en la Florencia medicea en 1475. Destinado a la vida eclesiástica, fue abad de Passignano en 1484 y de Montecassino en 1486. De 1489 a 1491 estudió teología y derecho canónico en Pisa. En 1492, el papa Inocencio VIII lo creó cardenal. Tras la muerte de Julio II, en 1513, en marzo del mismo año resultó electo su sucesor con apenas 38 años de edad. Promovió el Renacimiento en la arquitectura, las ciencias y las artes. A partir de 1517 se enfrentó al fraile Martín Lutero, quien acusó las necesidades de recursos en la Sede Apostólica, que tuvo que emitir Bonos de Estado bajo la figura de indulgencias. La rebelión luterana se enardeció con la excomunión de Lutero en 1520. El pontificado de León X abarcó ocho años hasta su muerte, envenenado en Roma el 1 de diciembre de 1521, tres meses y medio después de que la gran Tenochtitlan caía en manos del conquistador español Hernán Cortés.
A Leon X le sucedió Adriano VI, de nombre Adrian Florisz Boeyens, cuyo pontificado se extendió por solamente un año y ocho meses, del 9 de enero de 1522 al 14 de septiembre de 1523.
El providencial acontecimiento guadalupano ocurrió en México durante el pontificado del sucesor de Adriano VI, el Papa Clemente VII, de nombre Giulio de Medici, quien nació en Florencia pocos meses antes de la muerte de su padre, Giuliano de Medici, asesinado por la conspiración Pazzi en la catedral de Florencia en 1478. Fue educado por su tío, Lorenzo el Magnifico. Su primo, el papa León X lo creó cardenal en 1513. Su pontificado, de casi once años, del 18 de noviembre de 1523 al 25 de septiembre de 1534, se vio amenazado por el saqueo de Roma, perpetrado por Carlos V el 20 de septiembre de 1526, ataque del que salvó la vida gracias a su refugio de siete meses en Castel Sant'Angelo. Mientras tanto, en Inglaterra, el rey Enrique VIII anunció en mayo de 1527 su deseo de divorciarse de la reina Catalina, hija de los reyes Católicos Fernando e Isabel, para casarse con Anne Boleyn, pero Clemente VII no le concedió la declaratoria de nulidad, y lo excomulgó luego de que en 1533 se atrevió a coronarla reina. Fue así que, mientras en Inglaterra se concretaba el cisma protestante anglicano, en México se aparecía la Virgen santa María de Guadalupe para traer a esta tierra la Fe verdadera.
